烷化剂
烷化剂(Alkylating Agents)是一类化学性质高度活泼的化合物，属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂(Bioalkylating Agents)，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子(如DNA、RNA、酶等)中含有丰富电子的基团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。
- 中文名 烷化剂
- 外文名 Alkylating Agents
- 属于 细胞毒类药物
- 别名 生物烷化剂
说明
烷化剂是能将小的烃基转移到其它分子上的化学物质。烷化剂常具突变源性（mutagenic），因为它能改变脱氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸（nucleotides）。现已知道有几种不同的化学治疗（chemotherapy）药物属于烷化剂。它们具有一个或两个烷基，分别称单功能或双功能烷化剂，所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲核基团起烷化作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。属于细胞周期非特异性药物。
烷化剂的共同持点是有一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。烷化剂因对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。分裂旺盛的肿瘤细胞对它们特别敏感，其缺点是选择性差。因对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和G1期细胞杀伤作用较强。小剂量时可抑制细胞由S期进入M期。G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。
烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。
一、氮芥类
氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：
R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。
1.氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。
芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
2.盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）
化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。
为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。
①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用于慢性淋巴细胞白血病。
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑（Melphalan）是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲（Formylmerphan），毒性低于美法仑，可以口服给药。
③将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺（Cyclophosphamide）是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺（Ifosfamide）是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。
3.环磷酰胺（Cyclophosphamide）
化学名：P-[N，N-双-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。
性质：
1.环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。
2.环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。
3.环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经β消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。
化学名：P-[N，N-双-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。
性质：
1.环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。
2.环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。
3.环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经β消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。
用途：环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。
4.异环磷酰胺（Ifosfamide）
异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳（Mesna）配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。
二、乙撑亚胺类
氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。
三、甲磺酸酯类及多元醇类
甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan，又称马利兰Myleran）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇（Dibromomannitol）、二溴卫矛醇（Dibromodulcilol）等。
四、亚硝基脲类
亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构
N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀（Carmustine，BCNU），洛莫司汀（Lomostine，CCNU，环己亚硝脲），司莫司汀（Semustine，me-CCNU，甲环亚硝脲），尼莫司汀（Nimustine）等。
卡莫司汀（Carmustine，BCNU),化学名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲，又称卡氮芥，卡莫司汀在酸性条件下较稳定；在碱性条件下不稳定，易被分解。卡莫司汀有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。
五、三氮烯咪唑类
三氮烯咪唑类也属烷化剂，例如达卡巴嗪（Dacarbazine）化学名为5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。
六、肼类
肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化学名为N-异丙基--（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。
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