戈谢氏病(Gaucher disease，GD)，现称戈谢病，是"较常见"的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA;又称酸性β葡萄糖苷酶，acid β-glucosidase)活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂(glucocerebroside)在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即"戈谢细胞"，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。

• 中文名称 戈谢病
• 外文名称 Gaucher disease
• 又名 葡萄糖脑苷脂沉积病
• 病因 β-葡萄糖脑苷脂酶减少或缺乏
• 分类 3种

临床表现分型

　　戈谢病常有多脏器受累的表现，但轻重程度差异很大。根据神经系统是否受累，将戈谢病主要分为非神经病变型(Ⅰ型) 及神经病变型(Ⅱ型及Ⅲ型) 。其他少见亚型(围产期致死型、心血管型等) 也有报道。

　　Ⅰ型( 非神经病变型)

　　为最常见亚型( 在欧美达 90%，东北亚患者中占比例略低) ，无原发性中枢神经系统受累表现，一些Ⅰ型戈谢病患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现(如脊髓受压等)。各年龄段均可发病，约 2/3 患者在儿童期发病。症状轻重差异很大，一般来说，发病越早，症状越重。脏器表现主要为肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经量增多，甚至出现危及生命的出血现象。

　　多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。受侵犯部位主要包括早期的腰椎、长骨干骺端、骨干以及中后期的骨骺和骨突 。患者常有急性或慢性骨痛，严重者出现骨危象(严重骨痛急性发作，伴发热及白细胞增高、红细胞沉降率加快)。X 线表现为股骨远端的烧瓶样畸形、骨质减少、骨质疏松，重者出现骨的局部溶解、骨梗死、病理性骨折、关节受损等。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质稀疏、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓 。

　　部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。

　　Ⅱ型( 急性神经病变型)

　　Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，精神运动发育落后，2~4 岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。

　　Ⅲ型( 慢性或亚急性神经病变型)

　　早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为三种亚型，即以较快进展的神经系统症状( 眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆)及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa 型;以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb 型; 其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现德鲁兹人群的Ⅲc 型 。

　　戈谢病的临床分型较为复杂， 在未出现神经系统症状之前，有些Ⅲ型患者的表现和Ⅰ型很难区分。

诊断

　　戈谢病的常见症状为不明原因的脾肿大、肝肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统症状等。诊断需结合临床症状、实验室检测及病理学检查等进行综合判断。

　　葡萄糖脑苷脂酶活性检测

　　葡萄糖脑苷脂酶活性检测是戈谢病诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低至正常值低限的 30%以下时，即可确诊戈谢病。国内相关研究表明戈谢病患者的酶活性常低于正常值的 28% ，不同实验室由于检测方法及参考值存在差异，酶学的检测的结果可能有所不同，应该根据各实验室的实际情况确定酶活性正常值。但是值得注意的是，少数患者虽然具有戈谢病临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限 30%时， 需参考该患者的血中生物学标记物(壳三糖酶活性等)，并进一步做基因突变检测，从而实现确诊。

　　外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测需采集新鲜全血样本，并在短时间内分离白细胞。部分实验室使用干血纸片法( 或称干血斑法 Dried Blood Spots，DBS)采集、运输、储存样本，用于包括戈谢病在内多种溶酶体贮积症的诊断。该方法采样方法简便易行，仅需将患者新鲜全血滴在滤纸上，获得直径约1cm 血斑，于室温放置 4h 直至干燥，然后将滤纸置于密封塑料袋中运输到中心实验室， 每个干血斑约需 50μl 全血。干血纸片法适合在远离检测中心的地区开展戈谢病酶学检测的高危筛查，也适用于戈谢病的新生儿的筛查 。

　　血浆壳三糖酶活性检测可用于戈谢病患者的辅助诊断和治疗效果的检测。壳三糖酶是由活化的巨噬细胞在特殊环境下产生的，该酶的活性是截至2015年5月戈谢病众多生化标记物中升高最显著的，患者的结果通常较正常人增高数百或上千倍。在应用酶替代治疗后，治疗有效患者的壳三糖酶活性会显著下降， 是能够辅助诊断戈谢病及监测治疗效果的生物学标记物 。

　　骨髓形态学检查

　　大多数戈谢病患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即"戈谢细胞"，该细胞体积，细胞核小，部份胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。 假阴性: 即当未查见戈谢细胞时，仍不能否定患有戈谢病，需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。假阳性:骨髓中的单核巨噬细胞等会吞噬细胞碎片或脂质代谢产物，形成与"戈谢细胞"相似的"类戈谢细胞"，在慢性髓性白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤中都可能出现这种"类戈谢细胞"。因此，当骨髓中查见"戈谢细胞"时，应高度怀疑戈谢病，但并不能确诊戈谢病，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定 。

　　基因检测

　　已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有 400 多种，相似的表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者，其临床表现、病程及治疗效果也不同。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断方法，但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。如果已通过酶学检测确诊戈谢病， 可进行基因分子检测，以预测患慢性神经性戈谢病的风险，以及确定合理的治疗、随访方案。

　　诊断流程

　　由于戈谢病误诊、漏诊率较高， 对于脾肿大和(或)血小板减少的患者， 可通过以下流程(通过文献改编)， 排除恶性肿瘤等疾病后， 进行葡萄糖脑苷脂酶活性检测以确诊或排除戈谢病。 本诊断流程图从脾肿大开始，因为脾肿大是戈谢病最主要的特征(在 ICGG 戈谢病登记研究有 87%的患者脾肿大为正常值的 5 倍)，但是并不是所有的戈谢病患者都伴随脾肿大，需进行综合考虑。骨髓涂片细胞学检出或未检出戈谢病细胞都需要通过酶活性测定以确诊。

　　鉴别诊断

　　白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、尼曼匹克病、地中海贫血等疾病临床表现与戈谢病相似，需注意鉴别诊断。

治疗

非特异性治疗

　　可根据患者的临床症状与特征选择。贫血患者可补充维生素及铁剂，预防继发感染，必要时输注红细胞及血小板以纠正贫血或血小板减少。骨骼病变的处理包括止痛、理疗、处理骨折、人工关节置换等，并可辅以钙剂及双磷酸盐治疗骨质疏松。在无法接受酶替代治疗的情况下，因病情进展(如脾功能亢进、脾梗死等) 可谨慎考虑脾切除，但应明确脾切除会加速葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，加剧许多临床症状、并增加多种致命的戈谢病并发症(如骨梗死、肺动脉高压等)的发生风险。脾肿大可通过触诊及影像学检查(CT、MRI)确定，脾切除的指征应结合患者的实际情况， 与外科医生协作进行。脾切除的目的在于减小并维持脾的体积(≤正常值的 2~8 倍)，减轻由于脾肿大带来的症状 。脾切除后需要对肝、骨骼、肺的不良反应情况进行定期监测。

特异性治疗

　　美国食品药品监督管理局于 1991 年批准上市了由胎盘中提取的葡萄糖脑苷脂酶，后于 1994 年又批准了以基因重组方法研制的葡萄糖脑苷脂酶[注射用伊米苷酶( Imiglucerase)]，用于戈谢病的 ERT 治疗。临床实践显示，伊米苷酶可明显改善Ⅰ型戈谢病患者的临床症状体征，维持正常生长发育，提高生活质量，为Ⅰ型戈谢病治疗的标准方法，治疗越早，疗效越好。伊米苷酶是截至2015年5月国内惟一可获得的戈谢病特异性治疗药物 。

治疗进展

　　近年来，美国 FDA 已经批准了一些底物减少疗法 ，但该治疗方法仅适用于成人，不适用于儿童患者，且在中国尚无该类药物获准上市。分子伴侣疗法 、基因治疗 等正在探索中，临床应用极少，尚无确切的证据证明上述治疗方法对戈谢病的治疗效果。

其他治疗

　　对于儿童戈谢病患者，国外在上个世纪较为集中地展开过骨髓干细胞移植治疗，取得了一定成效。但是骨髓干细胞移植存在死亡率高、 异体移植匹配程度低等缺陷，并且截至2015年5月尚未有随机对照临床试验比较其相对于酶替代疗法的有效性和安全性，国内亦无骨髓干细胞移植成功治疗戈谢病的病例报道。因此，骨髓干细胞移植不应在能够接受酶替代疗法的患者中开展。

疾病管理

　　疾病管理计划

　　戈谢病临床表现个体间差异很大，其治疗需要结合临床表现、疾病负担及生活质量的需求进行个体化。自确诊戈谢病开始，需要对患者进行治疗前临床评估，设定治疗目标，根据患者的临床风险确定个体化 ERT 治疗剂量，并进行疾病定期监测。 必要时对 ERT 治疗剂量进行调整，以维持合理的治疗目标。 在确定治疗目标的同时，应该兼顾患者的经济状况， 相关的支持治疗及姑息治疗也可以考虑。

　　治疗前临床评估

　　在经葡萄糖脑苷脂酶活性检测确诊戈谢病后，需要对患者进行全面、可重复的治疗前临床评估，为评估疾病风险、确定个体化治疗剂量和治疗目标、监测治疗效果奠定基础。

　　治疗目标

　　伊米苷酶ERT 为截止2015年4月 I 型戈谢病治疗的标准方法。根据疾病风险评估确定合理剂量并规律治疗 12~24 个月后，患者应达到以下治疗目标。对于开始治疗较晚、病情较重的患者，达到治疗目标所需要的时间可能较长。

　　戈谢病ERT 的治疗目标:

　　骨骼:无骨危象，无骨痛或轻度骨痛;

　　血液学:血红蛋白≥110 g/L( 女性及儿童) 或≥120 g/L(男性)，血小板计数≥100×10/L，

　　无瘀斑及出血现象;

　　脏器:脾脏体积≤健康人 2~8 倍(根据梗死面积)，改善食欲及腹痛，消除脾亢;肝脏体积≤健康人 1.5 倍，肝功能正常;

　　生活质量:在 2~3 年内改善生活质量评分。

　　持续临床监测

　　持续监测疾病相关临床参数变化是保证患者获得个体化治疗的关键。需根据患者是否接受 ERT 及是否达到治疗目标，对患者进行定期检查与评估。

产前诊断

　　戈谢病是一种常染色体隐性遗传病。患者父母如果再次生育，其子女患病的风险为 25%。对于生育过戈谢病患者的家庭及亲属应进行遗传咨询及致病基因携带者检测。产前诊断是预防高危家庭再次生育类似患儿的最有效方法。在高危孕妇妊娠 9~13 周左右取胎盘绒毛，或是在妊娠 16~22 周左右取羊水进行胎儿羊水细胞培养，进行葡萄糖脑苷脂酶活性和(或)DNA基因突变检测。