靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为"生物导弹" 。

• 中文名称 慢粒靶向治疗
• 适应症 治疗慢性粒细胞白血病急变期
• 疗效 良好
• 药物 达沙替尼、尼洛替尼

概述

　　按作用机制分，慢粒的靶向治疗为激酶阻断靶向治疗(TKI)，常用的药物为伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼，他们都是酪氨酸激酶抑制剂，通过占据BCR-ABL融合蛋白的ATP结合位点抑制BCR-ABL蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使BCR-ABL阳性细胞的增生受抑制或者凋亡。

一代靶向治疗药物

　　适应症:用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者;不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者。

　　疗效:国际大规模临床研究IRIS试验结果显示:伊马替尼治疗CML慢性期患者，8年总生存率为85%，与CML相关的死亡为7%。然而，随着该药临床应用的推广，越来越多的病例出现对伊马替尼耐药。伊马替尼的耐药机制有多种，50%以上是因为BCR-ABL融合蛋白的某个或多个氨基酸突变，导致伊马替尼不能与融合蛋白ATP结合位点结合。伊马替尼是治疗CML的临床一线用药，随着伊马替尼耐药的出现，二代靶向治疗药物达沙替尼和尼洛替尼的出现为慢粒患者带来新的希望。

换用二代药物时机

　　伊马替尼治疗失败时，首先要评估依从性、考虑突变分析、评价药物相互作用等调整治疗方案，此时可考虑换用二代TKI，越早换，获益越多。

　　判断伊马替尼治疗失败,可参考以下指标:

　　1. 3月:未达到完全血液学反应(CHR)

　　2. 6月:未达到细胞遗传学反应(CyR)

　　3. 12月:未获得部分细胞遗传学反应(PCyR)

　　4. 18月:未获得完全细胞遗传学反应(CCyR)

　　治疗任何时期:

　　1. 血液学复发(CHR丧失)

　　2. 丧失获得的细胞遗传学反应(CCyR)

　　3. 出现BCR-ABL激酶突变

　　4. 出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异常

　　IRIS研究7年随访数据显示:接受伊马替尼治疗的患者中，18%的患者未获得完全细胞遗传学反应(CCyR)，17%获得CCyR的患者失去曾经获得的反应，而且有14%维持CCyR的患者无法获得主要分子学反应(MMR)，总计约50%的患者未达到治疗目标，该部分患者疾病进展的风险更高。如果患者进展至加速/急变期，则中位生存时间仅为1-2年。研究结果表明，未达到治疗目标的患者存在疾病进展风险。

　　伊马替尼疗效欠佳的比例是随着治疗时间不断增加的，疗效欠佳则是意味着失败。慢粒治疗要求三个月分子学缓解在10%以下，如果在10%以上长期生存期跟在10%以上的病人有明显的差别。原来格列卫疗效欠佳时，会增加格列卫的剂量，比如说原来400毫克就增加到600毫克，一般不主张加量，而是推荐换药。

　　使用伊马替尼治疗时，早期分子学反应至关重要。许多研究证实:伊马替尼治疗3个月，BCR-ABL分子学水平>10%的患者预后差，建议及时更换为二代TKI治疗。3个月是重要的评估时间，对预测疗效非常重要，并可能是换药的重要节点。

二代药物的选择

　　二代TKI的药物有两种达沙替尼(施达赛)和尼洛替尼(达希纳)，具体选用哪个药物要考虑疗效、安全性、作用机制、依从性、适应症等因素。

疗效

　　一代TKI疗效不佳换用达沙替尼，48个月无进展生存率达到63%;换用尼洛替尼，48个月无进展生存率达到57%，从数字来讲达沙替尼比尼洛替尼要好。

　　达沙替尼有一个好处，就是有独特的分子结构，因此达沙替尼把BCR-ABL降低一半的时候所需要的达沙替尼的剂量只要1.8nM，药物效果比较强;而尼洛替尼是从伊马替尼母体结构改进来的，把BCR-ABL降低一半的剂量是20个nM。

　　另外，达沙替尼有双重的作用，抑制了BCR-ABL的同时，也抑制了SRC家族激酶，尼洛替尼对SRC家族激酶不敏感，不能抑制SRC家族激酶。

　　还有就是达沙替尼可以透过血脑屏障，很多化疗药物都不能透过血脑屏障，血脑屏障像墙一样的，只有个别的药物能够透过，如果脑里有点白血病细胞，一段时间由两个变两个，两个变四个，到一定的程度就出现症状了，所以脑子的白血病很难处理。但是达沙替尼有一个好处就是能够透过血脑屏障，能够让脑子里面的白血病清除掉，这个是达沙替尼非常重要的作用。尼洛替尼能不能透过血脑屏障还没有数据，

依从性

　　尼洛替尼一天两次，因食物对血药浓度的影响，故需要饭前2个小时吃药，饭后1个小时吃药，隔的时间是12个小时，或者是一天吃三次隔八个小时，均匀的给药，吃药和吃饭要分开。但是达沙替尼跟你吃饭不吃饭没关系，一天一次，服用比较方便简单。

适应症:比较治疗范围

　　达沙替尼在慢性期，加速期和急变期都可以使用，尼洛替尼只是用于慢性期和加速期。

不良反应

　　发现不良反应的处理非常重要，这样也是提高我们的治疗效果，不良反应及时处理可以提高疗效同时提高生活质量。尼洛替尼的不良反应的主要是血象、全血细胞减少，另外包括便秘、皮疹，恶心、后背痛、发热、肌肉痉挛，头痛、虚弱、搔痒、脱发、疲劳，胆红素增高，咳嗽、胃痛，频率大概是10%以上。对尼洛替尼来说肝功能一定要检查。

　　达沙替尼的副作用也有消化道的反应，腹泻、疲劳、呕吐，另外达沙替尼还有水肿，但总体来看耐受性良好，不良反应多发生在早期且级别较轻，胸腔积液易于管理。