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小儿重症肌无力

2022-07-07 18:59:09 百科资料
重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种神经肌肉接头间递质传递功能障碍的慢性病。目前已经明确,重症肌无力的发病是对突触后乙酰胆碱(Ach)受体的自身免疫所致。重症肌无力是一种神经-肌肉接头(突触)间传递功能障碍的自身免疫性疾病。主要累及横纹肌的神经-肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR),全身其他部位和组织也可受累。其特征是受累的横纹肌肌力低下,易疲劳,短期内反复收缩后肌力迅速降低,休息后症状有所减轻,对胆碱酯酶药物治疗有效。小儿重症肌无力包括3种综合征即新生儿MG、先天性MG、儿童MG,其中新生儿及儿童MG是一种神经-肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病,90%成人烟碱型乙酰胆碱受体抗体(nAChRab)阳性,儿科病例nAChRab多为阴性。
  • 挂什么科 神经内科
  • 哪些症状 眼睑下垂、眼球不能随意动、面肌无力、眼肌麻痹、复视、吸吮反射消失、腱反射消失、呼吸困难、紫绀、面具脸、发音障碍、斜视
  • 好发人群 新生儿、儿童多见
  • 需做检查 肌电图、胸部平片、胸部CT检查、腾喜龙试验、新斯的明试验
  • 引发疾病 急性呼吸功能不全、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎

病因

  1.重症肌无力是横纹肌突触后膜nAChR自身免疫性疾病

  神经肌肉接头是通过接受乙酰胆碱(ACh)及烟碱等兴奋性递质传递与肌膜受体结合,导致离子通道开放,Na离子内流,肌膜去极化,产生终板电位,肌丝滑行,因而引起肌肉收缩,已知nAChR是造成MG自体免疫应答高度特异性的抗原,nAChR位于神经肌肉接头部的突触后膜中,实验证明MG患者胸腺上皮细胞内含肌原纤维,与骨骼肌存在共同抗原(nAChR),该抗原致敏T细胞,产生抗nAChR的抗体(nAChRab),该抗体对骨骼肌nAchR产生交差免疫应答,使受体被阻滞;并加速nAChR的降解,通过激活补体,使肌膜受到损害,电镜检查显示突触后膜IgG和C3沉积,用辣根酶标记蛇毒神经毒素电镜检测运动终板超微结构显示:MG病理损害的特征是骨骼肌突触后膜皱襞表面面积减少,nAChR活性降低,因此出现肌无力症状。

  2.重症肌无力是T细胞依赖的自身免疫疾病

  体液免疫大量研究资料阐明nAchR作为MG的靶子遭到损害,是由nAChRab介导的;而nAChRab对 nAChR免疫应答是T细胞依赖性的,T细胞在MG自身免疫应答中起着关键作用,nAChRab的产生必须有nAChR特异性CD4+T细胞的参与,nAChR特异CD4+T细胞先通过其受体(TCR)对nAChR特异性位点的识别,然后由T辅助细胞(Th)将nAchR主要免疫原区特异性抗体提供给B细胞,促使B细胞分泌高致病性的nAChRab,Th细胞通过分泌细胞因子来实现对nAChRab分泌的调节。

  3.遗传基因和病毒感染

  重症肌无力是自身免疫应答异常,但启动自身免疫的病因尚未完全弄清,目前认为MG发病与人类白血病抗原(HLA)有关,其相关性与人种,地域有关,且存在性别差异,HLA-Ⅱ类抗原(包括D区的DP,DQ,DR等基因产物)在发生自体免疫过程中起重要作用,DQ比DR 等位基因对自体免疫疾病更具敏感性,采用PCR-RFLP技术检测发现我国非胸腺瘤MG与HLA-DQA1*0301基因显著相关,此外还发现 DQB1*0303,DPDL*1910基因相关显著,说明MG发病与多基因遗传有关。

  MG的发病除了与遗传基因有关外,还包括外在环境影响,如本病常因病毒感染而诱发或使病情加重。胸腺为免疫中枢,不论是胸腺淋巴细胞(特别是T细胞),还是上皮细胞(特别是肌样细胞,含有nAchR特异性抗原),遭到免疫攻击,打破免疫耐受性,引起针对nAchR的自身免疫应答,因此使MG发病。

  

症状

  小儿重症肌无力一般分为3型:短暂性新生儿重症肌无力、先天性重症肌无力、儿童型重症肌无力。

  1.临床特点

  本病起病隐袭,也有急起爆发者,首先受累者常常为脑神经支配的肌肉,最常见者为上睑下垂,少数以球部肌肉无力或四肢躯干肌肉无力为首发症状,肌无力的症状及体征均为晨轻暮重,亦可多变,后期可处于不全瘫痪状态,肌无力活动后加重,休息后减轻,一般无肌萎缩,无肌束颤动,腱反射正常或减弱,无感觉障碍,个别病例以急性暴发型肌无力起病,多见于2~10岁小儿,既往无肌无力病史,以呼吸衰竭为首发表现,在24h之内出现急性延髓性麻痹,应注意与脊髓灰质炎及暴发性脑神经型吉兰-巴雷综合征鉴别。

  眼外肌最常受累,常为早期症状,亦可局限于眼肌,睁眼无力,上睑下垂多为双侧,也可为单侧,眼外肌无力时眼球运动受限,常伴斜视和复视,甚或眼球固定不动,眼内肌一般不受影响,瞳孔反射多正常,称为眼肌型重症肌无力。

  球部肌肉受累时面肌,舌肌,咀嚼肌及咽喉肌亦易受累,软腭肌无力,发音呈鼻音,谈话片刻后音调低沉或声嘶,常表现为吞咽及发音困难,饮水呛咳,咀嚼无力,舌运动不自如,无肌束颤动,面部表情呆板,额纹及鼻唇沟变浅,口角下垂,颈部无力等,或因发生急性呼吸功能不全而猝死。

  颈肌,躯干,四肢肌无力时易疲劳,严重时呼吸肌受累,尤其以肢体近端无力明显,表现抬头困难,用手托头,胸闷气短,洗脸,穿衣乏累,行走困难,不能久行,有的只表现两下肢无力,腱反射存在,无感觉障碍,称全身型重症肌无力。

  本病主要累及骨骼肌,也可有心肌损害,但多无明显主诉,而文献报道MG患者尸检25%~50%有心肌损害,重症肌无力伴有其他疾病,如胸腺瘤,其次为甲状腺功能亢进,并少数伴类风湿关节炎,多发性肌炎,红斑狼疮,自身溶血性贫血等。

  半数患者在病程早期经历过1次以上的缓解期,精神创伤,全身感染,电解质紊乱,内分泌失调及过度劳累等可使症状加重。

  2.MG分型

  为标明MG肌无力分布部位,程度及病程,一般还采用Ossernen改良法分为以下类型:

  (1)Ⅰ型(眼肌型) 病变仅眼外肌受累,临床多见,更多见于儿童。

  (2)Ⅱ型(全身型) ⅡA型表现眼、面和肢体肌无力;ⅡB型全身无力并有咽喉肌无力,又称延髓性麻痹型。

  (3)Ⅲ型(爆发型) 突发全身无力,极易发生肌无力危象。

  (4)Ⅳ型(迁缓型) 病程反复2年以上,常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。

  (5)Ⅴ型(肌萎缩型) 少数患者有肌萎缩。

  本病病程迁延,其间可缓解,复发,或恶化。感冒,腹泻,激动,疲劳,月经,分娩或手术等常使病情加重,甚至出现危象,危及生命。

  3.MG危象

  是指肌无力突然加重,特别是呼吸肌(包括膈肌,肋间肌)及咽喉肌严重无力,导致呼吸困难。多在重型基础上诱发,感染是危象发生的最常见的诱发因素,伴有胸腺瘤者易发生危象。危象可分为3种:

  (1)肌无力危象 为疾病本身肌无力加重所致,此时胆碱酯酶抑制剂往往剂量不足,加大药量或静脉注射依酚氯铵后肌力好转。常由感冒诱发,也可发生于应用神经-肌肉阻滞作用的药剂,大剂量皮质类固醇,胸腺放射治疗或手术后。

  (2)胆碱能危象 是由于胆碱酯酶抑制剂过量,使乙酰胆碱(Ach)免于水解,在突触积聚过多,表现胆碱能毒性反应,可见肌无力加重,肌束颤动(烟碱样反应,终板膜过度除极化),瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2毫米),出汗,唾液增多(毒素碱样反应),头痛,精神紧张(中枢神经反应)。注射依酚氯铵无力症状不见好转,反而加重。

  (3)反拗性危象 对胆碱酯酶抑制剂暂时失效,加大药量无济于事。儿科无此危象的报道。

  

检查

  1.实验室检查

  (1)乙酰胆碱受体抗体浓度测定 在小儿全身型重症肌无力患儿有90%的病例血中抗乙酰胆碱受体抗体度升高,多大于10nmol/L;眼肌型的抗体水平低,浓度为0~10nmol/L。

  病初期往往为阴性,且早期抗体水平与病情无明显关系。重症肌无力眼症状者,若血中此抗体不高则多为单纯眼型,一般无需手术治疗;若很高则可能为全身型早期,越早行胸腺摘除术疗效越好。故乙酰胆碱受体抗体测定对重症肌无力的诊断、治疗方法之选择,以及对免疫抑制药治疗的监测均有帮助。

  (2)抗横纹肌抗体检查 合并胸腺瘤的重症肌无力患儿,90%以上可测出抗横纹肌抗体,但在小儿重症肌无力中,很少可见到合并胸腺肿瘤。

  (3)肌肉活体组织检查 对个别诊断困难的患者可作肌肉活体组织检查,若神经肌肉接头处突触后膜皱襞减少,平坦,突触上的nAChR数目减少则可确诊MG。

  2.其他辅助检查

  (1)腾喜龙或新斯的明试验 腾喜龙是溴化新斯的明的类似物。肌注或静注腾喜龙1分钟,患者常出现明显疗效,5分钟作用消失,肌无力症状恢复如初则为阳性。甲基硫酸新斯的明肌内注射后15分钟之内,患者症状即有明显改善,30分钟改善最明显,45分钟后作用逐渐消失。

  新斯的明试验0.03~0.04mg/kg肌注,比较注射前后半小时各受累肌群的肌力的变化,肌力明显改善者有助于 MG的诊断。为对抗新斯的明的M-胆碱能不良反应(瞳孔散大、心动过缓、流涎、多汗、腹痛、腹泻、呕吐)可同时或备用肌内注射阿托品。观察时间较长,易出现肠绞痛等副作用,但药源充足。应结合具体情况合理选择。

  (2)肌电图重复电刺激 常见肌肉动作电位逐渐由正常变为异常,波幅与频率逐渐降低。神经重复频率刺激实验和单纤维肌电图检查,以2~3Hz低频超强电流分别刺激面、腋及尺神经干并记录相应肌肉即眼轮匝肌、三角肌及小指展肌的复合肌肉动作电位,如刺激后第四波波幅较第一波衰减10%以上为阳性。眼肌型的MG阳性率低,单纤维肌电图检查是目前敏感性、准确性最高的电生理检测手段,用其测量同一神经支配的肌纤维电位间的间隔时间延长。但神经传导速度正常。最初的感应电刺激可使肌肉收缩,反复刺激受累肌肉时,肌肉收缩逐渐减弱,最终消失。肌注腾喜龙后可使不正常电反应逆转。

  (3)胸腺影像学检查 胸部X射线或CT检查有助于发现是否合并有胸腺肿瘤或胸腺肥大。

  

鉴别

  诊断重症肌无力应与其他疾病鉴别

  1.肌无力危象的鉴别

  诊断重症肌无力患者可发生两种危象,即肌无力危象及胆碱能危象,两种危象的临床表现十分相似,均表现有严重的肌无力和呼吸衰竭,前者常有感染,创伤,精神打击或用药不规则病史;后者可能伴有胆碱能神经功能亢进的表现,如苍白,多汗,腹泻,肌颤,瞳孔缩小,皮肤湿冷等,鉴别困难时可行腾喜龙试验,若用药后症状改善则为肌无力危象,反之则考虑为胆碱能危象。

  2.MG急性肌无力应与其他急性瘫痪疾病鉴别

  (1)周期性瘫痪 常在夜间发病,醒来时发现四肢无力,发病时血钾低,心电图出现U波,每次发病持续数天,补钾治疗有效。

  (2)急性炎症性脱髓鞘多发神经根病 病初有发热或腹泻,除肢体瘫痪外,尚有神经根牵拉痛,脑脊液有蛋白-细胞分离现象。

  (3)脊髓炎 有发热及脊髓损害的三大症状和体征(包括上运动神经元型瘫痪,横截型感觉障碍及排尿障碍)。

  3.慢性肌无力需要和以下疾病鉴别

  (1)动眼神经麻痹 麻痹侧除上睑下垂外,还可见瞳孔散大,眼球向上,下及内收运动受限,见于神经炎或颅内动脉瘤。

  (2)多发性肌炎 四肢近端肌无力,肌痛,肌酶升高,肌活体组织检查有炎症细胞浸润。

  (3)肌营养不良 缓慢进行性肢体无力,肌萎缩,儿童患者翼状肩胛,腓肠肌假肥大,血肌酶升高,有家族史。

  (4)线粒体肌病 骨骼肌极度不能耐受疲劳,症状复杂多样,血乳酸升高,肌活体组织检查可见不整红边纤维,电镜示异常线粒体。

  (5)糖原贮积病其中尤其以Ⅱ型患者,酸性麦芽糖酶缺乏引起肢带肌无力,可出现呼吸肌麻痹,易误诊,肌活体组织检PAS染色可见糖原积累,有家族史。

  (6)癌性肌无力 主要多见于年老患者小细胞肺癌,肢体无力,活动后缓解,高频反复电刺激神经肌电图示肌电位递增。

  (7)运动神经元病 早期仅表现舌及肢体肌无力,体征不明显,鉴别不易,若出现肌萎缩,肌纤维颤动或锥体束征则鉴别不难。

  

并发症

  当肌无力病者因呼吸,吞咽困难而不能维持基本生活,生命体征时,称为肌无力危象,发生率约占肌无力总数的9.8%~26.7%。重症肌无力可伴有其他疾病,如胸腺瘤,其次为甲状腺功能亢进,少数可伴有类风湿关节炎,红斑狼疮和自体溶血性贫血等。

预防

  本症病因尚未完全阐明,可能与病毒感染影响有关,应予积极预防。

  

治疗

  1.抗胆碱酯酶药常用药物

  包括溴新斯的明、嗅吡斯的明等。主要作用为抑制胆碱酯酶活性,减少乙酰胆碱的降解,从而提高突触间隙中乙酰胆碱的浓度,起到治疗作用。剂量依患者年龄及对药物的反应而定。开始治疗时应用小剂量,达到满意疗效后即应维持,最好在药物效应尚未消失前给予下一次药物,以免发生肌无力危象。用药期间要注意胆碱能副作用,以免过量出现胆碱能危象。

  胆碱酯酶抑制剂作为一种有效的对症、辅助治疗药物,不宜长期单独应用。用药因人、因时而异,从小剂量开始给药,逐步加量,以能够维持患者进食和起居活动为宜。长期依赖,滥用胆碱酯酶抑制剂,有碍AchR修复,须避免此类药物的弊端。

  辅助药物如氯化钾、麻黄碱等可加强新斯的明的作用。忌用对神经-肌肉传递阻止的药物,如各种氨基糖苷类的抗生素、奎尼丁、普鲁卡因胺、普萘洛尔、氯丙嗪以及各种肌肉松弛药。

  2.免疫抑制药

  肾上腺皮质激素可抑制机体的自身免疫反应,恢复AchR的正常功能而起到治疗作用。既往认为肾上腺皮质激素适用于:严重的全身性重症肌无力;虽为眼肌型但对抗胆碱酯酶药反应差;胸腺切除术后而疗效不佳或症状恶化等。近年来多数作者主张对几乎所有重症肌无力患者采用激素疗法。

  (1)皮质类固醇 为最常用的免疫治疗药物,无论是眼肌型还是全身型都可选用。

  (2)其他免疫抑制药 可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素,对难治病例、发生危象病例、胸腺切除术后疗效不佳者有效。需注意血象和肝、肾功能的变化。

  3.胸腺切除

  胸腺切除仍然是MG的基本疗法。适应于激素治疗1年以上停药后症状复发者,或激素治疗无明显疗效者。于疾病的最初数年手术效果较好,甚至可获痊愈。手术后继续用泼尼松1年。适用于:

  (1)全身型MG 药物疗效不佳,宜尽早手术。发病3~5年内中年女性患者手术疗效甚佳。

  (2)伴有胸腺瘤的各型MG患者 疗效虽较差,应尽可能手术切除病灶。

  (3)儿童眼肌型患者 手术虽有效,是否值得手术仍有争议。做好围术期的处理,防治危象,是降低病死率的关键。

  4.血浆置换及其他疗法

  血浆置换能迅速清除血浆中AChRab及免疫复合物等,有助于病情缓解,用于抢救危象,可使症状迅速缓解,但作用短暂,必须接上后续治疗。其治疗方法包括加用氯化钾或麻黄素等,价格昂贵。

  5.人血丙种球蛋白

  用大剂量人血丙种球蛋白静脉滴注,连用5天。治疗病情严重全身型MG患者,迅速扭转危象,或用于手术前准备,安全有效。用后需及时加用其他治疗。

  6.避免应用加重肌无力的药物

  包括新霉素、链霉素、卡那霉素、多黏菌素B、林可霉素、奎尼丁、普萘洛尔、苯妥英钠等。

  7.肌无力危象及胆碱能危象的治疗

  儿科病例危象发生率2.2%,病死率0.8%。一旦发生危象,呼吸肌瘫痪,要特别注意保证呼吸道通畅。应立即进行气管插管或气管切开,应用人工呼吸器辅助呼吸,同时明确何种危象,进行对症处理。在危象处理过程中保持气道护理的无菌操作、雾化吸入、保持呼吸道通畅、防止肺部感染及肺不张等并发证是抢救成功的关键。发生肌无力危象时应用足量抗胆碱酯酶药物。胆碱能危象时则要停用抗胆碱酯酶药,可给予阿托品对抗其毒蕈碱样作用。

  8.放射治疗

  至今胸腺放射治疗还是对MG一种确实有效的治疗方法。被称做是“非手术的手术治疗”。适用于:

  (1)MG药物疗效不明显者,最好于发病2~3年内及早放射治疗。

  (2)巨大或多个胸腺瘤,无法手术或作为术前准备治疗。

  (3)恶性肿瘤术后追加放射治疗。

  

饮食

  少吃多餐,适量多摄入蛋,奶,肉。每日食谱为:适度的蛋白质、较少的脂肪、高含量的碳水化合物。3种主要营养素的比例应为25∶20∶55左右。馒头、面条、米饭等主食及山芋、燕麦、土豆等的碳水化合物的含量非常高,可作为首选。蛋白质是肌肉增长最重要的营养源,健美训练者蛋白质的摄入应以非脂或低脂食品为主,如脱脂牛奶、蛋清、鱼、去皮家禽、牛排等。

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