印度易瑞沙(吉非替尼，英文名Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839)是一种新型的小分子量肿瘤治疗药物，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗。临床主要用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，尤其对肺腺癌疗效确切，对鳞癌的疗效较腺癌和肺泡癌的低，但临床大量资料表明:根据肺癌患者的实际情况选用易瑞沙(吉非替尼)治疗后，仍有部分肺鳞癌和其它非小细胞肺癌的患者效果比较明显，且具有良好的耐受性。

目前印度易瑞沙尚未取得药监部门的进口审批资格。

• 中文名称 印度易瑞沙
• 外文名称 Geftinat
• 类别 印度仿制药
• 产地 印度
• 通用名 吉非替尼片

贮藏

　　0℃以下，储存在原包装内(处于室内阴凉处保存即可)

　　有效期:2年

成分

　　本品主要成分为吉非替尼，其化学名称为 :N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。

性状

　　褐色，圆形，双凸面，薄膜衣片;一面印有"GEFTINAT"，另一面印有"250"。每片含吉非替尼 250mg。 对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，尚不知过量服用可能的症状。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应给予适当的治疗。

　　吉非替尼的分子式为: C22H24ClFN4O3，分子量为:446.90。吉非替尼能广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。而尚无对照性的研究显示它能使改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。

用法用量

　　本品的成人推荐剂量为250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或与食物同服。

　　如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完 全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。

　　无需因下述情况不同调整给药剂量 :年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。

　　剂量调整 :当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。

不良反应

　　最常见(发生率20%以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮。

　　各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见 :≥ (greater than or equal to) 10% ;常见 :≥ (greater than orequal to) 1%且<10% ;少见 :≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1%;罕见 :≥ (greater than or equal to) 0.01%且<0.1% ;极罕见 :<0.01%)。

　　可出现的不良事件总结如下:

　　消化系统 :多见腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3级)。常见恶心，主要为轻度(CTC1级) ;呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级) ;厌食，轻度或中度(CTC1或2级) ;口腔粘膜炎，多为轻度(CTC1级) ;继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。少见胰腺炎。

　　皮肤及附件 :多见皮肤反应，主要为轻度或中度(CTC1或2级) ;脓疱性皮疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒。常见指甲异常。

　　代谢和营养 :常见肝功能异常，主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高(CTC1或2级)。

　　全身 :常见乏力，多为轻度(CTC1级) ;脱发 ;体重下降 ;外周性水肿。

　　禁忌症 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者禁用。 贮藏/有效期 30°C以下保存。有效期24个月。

　　尚无对照性的研究显示 改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对

　　照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。

药理作用

　　吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

　　临床研究 两项大型的II期临床研究评估了本品单药治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO体力状况评分为0-2，并且必须为既往化疗失败者 :

　　IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2个化疗方案，并且至少有一个包括铂类治疗(中位年龄为59.6岁[28-85岁] ;n=209)。

　　IDEAL2(研究0039)，既往接受了2个或以上化疗方案，该化疗方案包括同时或先后接受了铂类和多西紫杉醇的治疗(中位年龄为61岁[30-84岁];n=216)。

　　两个研究设计相似，均为双盲、平行组、多中心，评估了两个吉非替尼口服剂量 :250 mg/天和500 mg/天。患者被随机分配在这两个剂量组。在IDEAL1中主要研究终点为肿瘤客观缓解率，次要研究终点为疾病相关症状改善 ;在IDEAL2中主要研究终点为肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率(每周以LCS进行测定)。

　　疗效结果 对于IDEAL1和IDEAL2疗效结果的总结见下表。不考虑WHO体力状况评分(0,1或2)和既往接受的化疗次数，两个研究中得到的肿瘤客观缓解率以及疾病相关症状改善率结果相似。大多数患者肿瘤客观缓解发生于治疗的第1个月，少部分患者的客观缓解可迟至治疗的第4个月发生。

　　a 在IDEAL1试验中，无论是250 mg还是500 mg，日本患者的客观缓解率要比非日本患者的高(250 mg为27.5%:9.6%，500 mg为27.5%:11.1%)，未调整的比值比(两组合并)为3.27，p=0.002。在多变量分析时，调整了性别，组织学和身体状况后，这一差异不再有统计学意义(调整后的比值比为2.13，p=0.068)。

　　b 基于症状改善可评估人群(250 mg，n=67;500 mg，n=73)。

　　+ 数据截止时仍在继续。

　　FACT-L肺癌患者生活质量测定量表。

　　NC未计算。

　　PFS无进展生存。

　　安全性 本品的安全性情况在两项研究中是相似的，不良事件的发生率和严重程度呈剂量相关性(见"不良反应")。

药理毒理

　　药物动力学特性

　　吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长。

药物代谢

　　静脉给药后，平均终末半衰期为41小时吉非替尼每天给药1次出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态。

　　吸收

　　口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。

　　分布

　　在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。

　　代谢

　　体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。体外研究显示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一项临床试验中，吉非替尼与metoprolol(美多心安，一种CYP2D6酶底物)合用使该组的作用有少量的增高(35%)，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用，并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用(体外)。

　　清除

　　吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

功能主治

　　本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。尚无对照性的研究显示改善疾病相关症状和延长生存期方面的临床受益。本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临床试验进一步证实。

　　对于非小细胞肺癌的一线治疗，两个大型的随机对照临床试验结果表明:基于铂剂的二联化疗方案合用本品治疗后未显示任何受益，因此，吉非替尼不适用于此种治疗。

　　治疗不适合化疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线用药. 适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌(NSCLC)。

特殊人群

　　一项包括41例实体肿瘤伴有肝转移，而肝功能正常、中度或重度损害的患者的临床研究中对吉非替尼进行评价。研究显示，口服吉非替尼每日剂量250mg 后，达到稳态时间、总的血浆清除率和稳态药物暴露水平(Cmaxss, AUC24ss)在肝功能正常组和中度损害组结果相似。从4例由于肝脏转移造成的严重肝功能不全的患者得到的数据提示稳态药物暴露水平亦与肝功能正常患者相似。没有在肝硬化或肝炎引起的肝功能损害患者中对进行研究。

安全资料

　　吉非替尼未显示基因毒性倾向。

　　其临床意义尚不知道。

　　吉非替尼的致癌研究尚未进行。

使用说明

　　吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

　　在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归。

治疗期

　　一.在肿瘤确诊、未转移时，单独进行印度易瑞沙治疗或配合手术治疗，可以较好的、系统杀灭肿瘤细胞。

　　二.术后出现转移，印度易瑞沙治疗联合放、化疗，全面清除残余细胞，建立免疫屏障，防止转移!

　　三.中晚期病情较重不能耐受放、化疗，印度易瑞沙治疗能减轻各种痛苦，确保患者长期带瘤生存。放化疗是全身性地杀死癌细胞，但治疗的同时全身的有益细胞也在被杀死，化疗毒副作用大，产生的恶心、呕吐、食欲不振、脱发等症状反而会加重患者病情，造成人体免疫功能损伤。

注意事项

　　接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡(见'可能出现的不良反应'节)。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。

　　已观察到无症状性肝转氨酶升高(见'可能出现的不良反应'节)。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。

　　诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类或St John's Wort)合用可降低疗效(见'药物相互作用'节)。

　　已报道在服用华法令的一些患者中出现国际正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(见'可能出现的不良反应'节)。服用华法令的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。

　　能使胃的PH值持续升高的药物可降低吉非替尼的血浆浓度并进而降低疗效(见

　　'药物相互作用'节和'药物代谢动力学特性'节)。

　　应告诫患者当以下情况加重时即刻就医:

　　·任何眼部症状

　　·严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食

　　这些症状应按临床需要进行处理(见'可能出现的不良反应'节)。

　　同时见'妊娠和哺乳'和'对驾驶及操纵机器能力的影响'节。

　　对驾驶及操纵机器能力的影响

　　在治疗期间，可出现乏力的症状，这些患者在驾驶或操纵机器时应给与提醒。

　　对于服用过量吉非替尼还没有特异的治疗方法，尚不知过量服用的特殊征候。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量。观察到一些不良反应的发生频率和严重程度增加，主要是皮疹和腹泻。对于过量引起的不良反应应给予对症处理;特别是严重腹泻应给与恰当的治疗。

　　孕妇及哺乳期妇女用药

　　尚无用于妊娠或哺乳期女性的资料。在动物实验中已观察到生殖毒性。动物实验也在兔的乳汁中检测到吉非替尼及其部分代谢物(见'与处方者有

　　关的临床前安全性资料'节)。

　　在接受治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠，并建议哺乳母亲停止母乳喂养。

相互作用

　　体外试验证实吉非替尼通过CYP3A4代谢。

　　在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导剂)同时给药,吉非替尼的平均AUC降低83%(见'警告和预防'节)在健康志愿者中将吉非替尼与itraconazole(一种CYP3A4抑制剂)合用,吉非替尼的平均AUC增加80%。由于药物不良反应与剂量及作用时间相关，该结果可能有临床意义。与能引起胃PH持续升≥5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC减低47%(见'警告和预防'和'药物代谢动力学特性'节)

　　对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP 3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6。

　　以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义地药物相互作用地药物或药物类别 :影响吉非替尼的药物 :已证明的相互作用 - 抑制CYP3A4的药物 :在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP 3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%。由于药物不良反应与剂量及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP 3A4抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑，利托那韦同样可能抑制吉非替尼的代谢。

　　升高胃pH值的药物

　　在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至≥ (greater than or equal to) 5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47%，这可能降低吉非替尼疗效。

　　利福平 :在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP 3A4诱导剂)同时给药吉非替尼的平均AUC比单服时降低83%。

　　理论上可能有相互作用的药物 - 其他CYP 3A4诱导剂 :诱导CYP 3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与CYP 3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用可降低疗效。

　　吉非替尼对其他药物的作用 :已证明的相互作用 - 通过CYP 2D6代谢的药物 :在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP 2D6酶底物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35%。吉非替尼与其他由CYP 2D6代谢的药物同服，可能会升高后者的血药浓度。

　　理论上可能有相互作用的药物 - 华法林 :虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定期监测其凝血酶原时间或INR的改变。

结合化疗

　　易瑞沙是否可与化疗同时进行是有临床试验作为借鉴的:与化疗联合的一线治疗研究--在化疗失败的III、 IV期非小细胞肺癌患者进行两个大规模试验。2130名患者随机化分成三组，分别接受易瑞沙250mg/d 含铂的化疗方案、易瑞沙500mg/d 含铂的化疗方案，口服安慰剂含铂的化疗方案。在一线试验中所用的化疗药物是吉西他滨顺铂(1093例)，或卡铂紫杉醇(1037例)。结果显示吉非替尼联合化疗不能提高患者的疗效，瘤反应率、疾病进展时间、总的生存数也未见改善。易瑞沙的药效依赖于个体反应性。两个大规模的非小细胞肺癌一线治疗的随机对照研究都显示吉非替尼联合含铂的化疗方案并不能提高非小细胞肺癌的疗效。因此，不推荐使用这种联合治疗方案。

药物特性

　　易瑞沙是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生 吉非替尼结构式长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。

　　药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢。24小时间隔用药，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。吸收口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小时。

　　癌症患者的平均吸收生物利用度为59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。在一项健康志愿者的实验中，当pH值维持在pH5以上时，吉非替尼的吸收减少47%(见4.4和4.5节)。分布在吉非替尼稳态时的平均分布容积为1400L，表明组织分布广泛。血浆蛋白结合率近90%。吉非替尼与血清白蛋白及αl-酸性糖蛋白结合。代谢体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶只有CYP3A4。吉非替尼与metoprolol(美多心安)合用使该组的作用有35%的增高，其实际临床意义尚未估计。在动物实验中吉非替尼未显示酶诱导作用， 并且对其它的细胞色素P450酶也没有显著抑制作用(体外)。

　　吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定:N-丙基吗啉类的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基类的氧化脱氟作用。在人血浆中分离到的主要代谢物是O-desmethyl 吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此对吉非替尼的临床活性无明显作用。清除吉非替尼总的血浆廓清约为500mL/min。主要通过粪便排泄，约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。特殊人群:根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、体重、性别、种族或肌苷清除率之间有相关性。与处方者有关的临床前安全资料吉非替尼未显示基因毒性倾向。与吉非替尼的药理学活性相符合，当剂量给到20mg/kg/天时，可观察到鼠的生育能力减低。

　　在器宫发生时期给高剂量(30mg/kg/天)时对鼠的胚胎发育无影响,但对于兔子，20mg/kg /天及以上的剂量则可减轻胎儿的重量。在两个物种间均未诱导出畸形。

　　在鼠分娩后连续14天口服碳14标记的吉非替尼，乳汁中放射活性的浓度高于血液中的浓度(见妊娠和哺乳节)。非临床(体外)研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏活动复极化过程(如QT间期)的可能性。

　　1、易瑞沙与化疗联合使用并不能提高治疗效果，这是大家都知道的，而这里所指的化疗药物是包括铂类药物，而不能与长春瑞滨联合使用，长期同服会加剧长春瑞滨引起的中性白细胞较少作用;

　　2、易瑞沙是可以溶解在纯水中服用的;

　　3、与食物同服不影响易瑞沙的吸收;

　　4、最严重的副作用:间质性肺炎的发生概率为0.28%(通常表现为急性的呼吸困难，伴有咳嗽;低热，呼吸不适和动脉血氧不饱和);

　　5、易瑞沙对肝有影响，应定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度胜概的患者慎用。出现任何眼部症状以及严重持续的腹泻、恶心、呕吐和厌食应立即就医.。