凋亡抑制因子
凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)是一类高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制Caspase活性和参与调解核因子NF-κB的作用而抑制细胞凋亡。
- 中文名称 凋亡抑制因子
- 外文名称 Apoptotic inhibitor.
- 缩写 IAP
发现
细胞凋亡是机体消除有害细胞、防止细胞过度增殖的正常生理过程，细胞凋亡调控是机体维持正常的细胞更新和增殖的关键。
Roy等于1995年首次从脊髓性肌萎缩症的研究中发现IAP蛋白是神经元性凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitor protein, NAIP)，随后人们陆续发现了细胞凋亡抑制蛋白(cellular IAP、c-IAP1和c-IAP2)、X染色体连锁凋亡抑制因子(XIAP)、Survivin、黑色素瘤凋亡抑制蛋白(melanoma-IAP,ML-IAP/Livin)、睾丸特异凋亡抑制蛋白(hILP)、以及含泛素连接酶的杆状病毒IAP重复序列等，如今已发现8个人类IAPs家族蛋白成员。凋亡抑制因子(inhibitor of apoptotic proteins,IAPs)主要通过抑制Caspase3、7、9等酶的活性而发挥阻断凋亡的作用。
基本结构
IAP 家族结构的共同特点是N端含有 1 个或 3 个包含70 个氨基酸的杆状病毒IAP 重复序列(baculoviral IAP repeat,BIR)，C 端包含或不包含1 个指环(ring finger)结构。
IAP 广泛存在于病毒、细菌、酵母、昆虫和哺乳动物中，其编码蛋白对细胞凋亡具有较强的抑制作用。人类IAP 基因家族成员分别定位于不同染色体上。IAPs 家族蛋白主要定位于细胞浆，部分IAP 蛋白分子，如Livin 和Survivin 定位于细胞核。
表:人类IAP基因家族基本特征
分类 | 基因 | 蛋白全长(aa) | BIR结构域 | CARD结构域 | 指环结构域 | 细胞定位 |
NAIP | BIRC1 | 1403 | 3 | - | - | 胞浆 |
c-IAP1 | BIRC2 | 618 | 3 | 1 | 1 | 胞浆 |
c-IAP2 | BIRC3 | 604 | 3 | 1 | 1 | 胞浆 |
XIAP | BIRC4 | 497 | 3 | - | 1 | 胞浆 |
Survivin | BIRC5 | 142 | 1 | - | - | 胞浆胞核 |
BRUCE | Bruce | 4829 | 1 | - | - | 胞浆 |
Livin | BIRC7 | 298 | 1 | - | 1 | 胞浆胞核 |
功能
IAPs 蛋白通过BIR 结构域直接与Caspase 的IBM 结合，抑制Caspase3/7/9 的催化活性，阻断细胞凋亡进程。
在IAPs 家族蛋白成员中，5 个IAP 蛋白的羧基端包含指环结构域具有E3 泛素连接酶活性。c-IAP1通过BIR2 与活化Caspase-3/7 的IBM 结合，依赖E3泛素连接酶的活性，经泛素介导Caspase-3/7 蛋白酶体降解，从而抑制细胞凋亡[ 1 4 ]。在凋亡过程中，c-IAP1 蛋白可被裂解生成N 端和C 端的两个片断，C 端片段包含CARD 和指环结构域，具有促凋亡的作用。c-IAP1 可调控含有指环结构的c-IAP1、c-IAP2、XIAP 和Livin 等IAP 家族蛋白，经泛素-蛋白酶体降解，而不影响缺乏指环结构的NAIP 和Survivin 蛋白表达。
此外，研究表明，IAPs 家族成员抑制细胞凋亡功能与NF-kB 诱导活化的存活信号相关。
应用
IAPs 介导的凋亡抑制可能是肿瘤细胞产生耐药性的原因之一。IAPs 蛋白是调控肿瘤细胞凋亡和对化疗药物敏感性的关键分子，有可能发展为逆转肿瘤细胞耐药、提高疗效的新靶点。