1981年，上海市足协会同上海市总工会等联合创办第一届“陈毅杯”职工足球赛。该赛事至1994年共举办了14届。当时的“陈毅杯”分为7人制和11人制，7人制按照水平又划分为甲、乙、丙三个等级，分为各赛区预赛和决赛两个阶段。

首届“陈毅杯”职工足球赛于1981年11月25日在虹口体育场开幕，时任上海市市长的汪道涵亲临现场，并为比赛开球。首届“陈毅杯”报名参赛队有836个。1982年第二届比赛时，报名队猛增一倍，达到1655个，比赛还特地邀请陈毅的儿子陈昊苏同志出席闭幕发奖仪式。1983年第三届报名队升至2301个，达到历届最高潮。至1990年，10届陈毅杯赛总共有12399队(次)（一说12203队（次））参加，共进行59878场比赛。

为鼓励“陈毅杯”优胜队及推动本市职工足球活动的广泛开展，从1989年起，每一届“陈毅杯”的优胜队都会与兄弟城市（南京、大连、青岛、重庆、广州）球队开展职工足球互访赛。如：1989年，为纪念南京、上海两地解放四十周年，举办“陈毅杯”沪宁职工互访赛。由上海市总工会宣教部、上海市体委足球办公室、上海市足球协会主办，与南京市总工会、市体委、市足协商定4月23日（南京解放日）上海派出“陈毅杯”优胜队上海缝纫机厂、上海电机厂、新亚无线电厂、第二纺织机械厂四支球队赴南京，5月27日（上海解放日）南京也派出禽蛋公司、太平商场.、煤气公司和扬子石化公司四支职工代表队参加了比赛队伍来上海进行了交流比赛。经过8场对阵，双方各得8分，最后南京市以净胜球总数多于上海市而获得“陈毅杯”沪宁职工互访赛。

1990年，为纪念“陈毅杯”创办10周年，第十届“陈毅杯”于“五·一”国际劳动节在虹口体育场举行了隆重的开幕式，在刘振元副市长开球后，神州上海队与八一队进行了一场足球表演赛。大会还向历届“陈毅杯”赛冠、亚军队和上年度上海足球裁判积极分子颁发了奖状。

20世纪90年代初，由于上海实行产业大调整，那些拥有球队的厂纷纷改制为公司，原本厂家出钱养活一支球队的模式也被彻底颠覆。加上年轻职工兴趣转移、员工工作紧张、年轻人比例下降、部分企业效益滑坡等因素，由企业支撑的足球发展模式成为过去式，“陈毅杯”也在1995年至2010年期间停办。

2010年，在第11届上海市运会男子足球比赛成功举办的基础上，上海市体育局和上海市总工会决定恢复上海市 “陈毅杯”足球比赛。2011年，“陈毅杯”恢复举办，上海徐房集团足球俱乐部时隔19年成功卫冕冠军。

2012-2015年曾分为社会组、网路组和朝鲜族同盟会组三个组别，并设有总决赛；2014-2015年代表最高水平社会组曾採用循环赛的赛制。在上海市足球协会超级联赛创办前充当中国足球协会业余联赛上海赛区的预赛，在联赛创办后作为中国足协杯的上海赛区预赛。2018年，赛事正式定名为上海市足球协会“陈毅杯”赛。

注：第十届“陈毅杯”十一人制亚军，《上海足球运动半世纪（1949-1999年）》中作“大隆机械厂”，而《1990上海文化年鉴》中则作“上海脚踏车三厂”。