1957年，吴常信毕业于北京农业大学畜牧系，留校任教。

1979年，吴常信前往英国爱丁堡大学遗传系进修动物遗传育种学。

1981年，吴常信回到中国，继续在北京农业大学任教，历任副教授（1983年晋升）、教授（1988年晋升）。

1993年，吴常信担任北京农业大学动物科技学院院长。

1995年，吴常信当选为中国科学院院士。同年担任中国农业大学动物科技学院院长（至2004年4月）。

2000年，吴常信担任浙江大学动物科学学院院长（至2009年）。

2002年，吴常信出任河北农业大学动物科技学院院长。

2006年7月，吴常信被聘为内蒙古农业大学特聘院士。

2009年，吴常信担任浙江大学动物科学学院发展顾问。

2012年，经福建省科学技术协会审查并批准光阳蛋业与吴常信院士共建院士工作站。

2018年6月19日，吴常信与福建农业职业技术学院、福建光阳蛋业股份有限公司三方举行共建“院士工作站”协定签字仪式。

吴常信提出数量性状存在隐性有利基因的假设，通过实验得到证明，并对由这类基因控制的数量性状建立了新的选种方法，这对某些经过长期选种而进展缓慢的数量性状的改进，提供了新的有效途径。他的论文《为提高我国畜禽地方品种生产性能的一个模拟实验：数量性状隐性有利基因的选择》，发表在1986年《中国农业科学》。同年，该论文获“李汝祺优秀动物遗传论文奖”。

吴常信提出了“全同胞—半同胞混合家系”的概念。推导了计算混合家系亲缘係数的精确公式和近似公式，并证明在对后代作随机抽样的情况下，近似公式也能适用，大大简化了计算过程。这一亲缘係数可用于混合家系遗传参数和种畜育种值的估计。有关论文发表在“第三届世界遗传学套用于畜牧生产大会”（1986年）论文集第12卷。

吴常信把肉鸡中的矮小基因（dw）通过杂交育种导入到蛋鸡品种，经过八年的努力（1990年—1997年），育成小型蛋鸡。该鸡种于1998年获科技部等五单位联合颁发的国家新产品证书，并推广到河北、山东、河南、海南、上海、重庆等省市，该项成果于1999年获国家科技进步二等奖（第1完成人）。2003年“农大3号”节粮小型蛋鸡配套系通过国家畜禽品种审定委员会审定。

吴常信主持国家自然科学基金重点项目“太湖猪高繁殖力的遗传基础研究”（1993年—1996年）。发现猪促卵泡素β亚基基因能影响猪的产仔数，其高产基因型比非高产基因型每窝产仔数可提高1-1.5头。这一检测技术已传授到山东、江西、黑龙江、云南、广东、四川等许多省市的农业院校和科研单位，产生了一定的社会效益。这一成果2001年获美国专利局发明专利（专利号：US6,291,174B1；国际专利分类号：C12Q1/68）（第2发明人）；又于2003年获国家发明二等奖（第3完成人）。

吴常信从理论到技术、从巨观到微观，对畜禽遗传资源的保存和利用作了系统的研究。提出了保种的最佳化设计，解决了保种群体的大小、世代间隔的长短、公母畜最佳的性别比例和可允许的近交程度等一系列理论问题，并把计算机技术、分子生物技术、实验动物模拟和地理信息系统综合套用于畜禽遗传资源的保存与管理。多次在国际会议上（美国、英国、法国、加拿大、澳大利亚、日本、韩国、印度、南斯拉夫等）进行了交流。1992年，联合国粮农组织（FAO）邀请吴常信教授作为主讲教师之一，在亚洲动物基因库培训班上讲授他的保种理论与方法。作为第一完成人的研究成果“畜禽遗传资源保存的理论和技术” 2001年获国家科技进步二等奖（第1完成人）。

截至2018年10月，吴常信已发表论文100余篇，其中有20篇论文分别在17次国际会议上发表。

截至2018年10月，吴常信的研究成果先后获得国家和省部级技术改进、科技进步、科技推广、科技情报等奖励14项，其中国家级奖8项，省部级奖6项。

吴常信强调让学生既要学知识，也要学做人，尤其注重对学术诚信和道德的培养。他每年为研究生新生亲授“科研诚信与学术规範”课程，指导学生坚守学术规範和科研道德，他组织编写了教育部《高等学校科学技术学术规範指南》。

吴常信希望年轻人在重视科研工作的同时，加强自己做人做事做学问的道德修养。即做事认真负责，做学问实事求是，注重学术道德，做人要多为他人着想。

吴常信给农业部乾训班和农业广播学校多次讲授家畜遗传育种学。他始终坚守在教学一线，亲自撰写每堂课的教案内容，及时更新教学课件，坚持全程站立授课。

截至2018年9月，吴常信已培养了131名硕士、博士生，他们当中有中国工程院院士、英国皇家科学院院士、长江学者、国家杰出青年科学基金获得者等等。

吴常信院士长期从事动物遗传理论与育种实践研究。在选种理论中，首次提出了“数量性状隐性有利基因”假设，并通过实验得到证实；在蛋鸡育种中，套用合成系育种的理论与方法，解决了中国蛋鸡育种由于长期闭锁选育造成的遗传进展缓慢的问题，取得了明显的经济效益和社会效益。（福建农业职业技术学院校长陈玲）

2007年，吴常信院士设立了吴常信动物遗传育种专项奖励基金，主要用于表彰和奖励在中国动物遗传育种研究和生产推广工作中作出了重要贡献的中青年科技人员。分为“优秀科技成果奖”、“优秀生产与推广成果奖”及“优秀科研论文奖”，并在每两年一届的全国动物遗传育种学术讨论会上进行颁奖。