基于目前的认识，骨质疏鬆症从病因学上可简单地分为原发性、继发性、特发性骨质疏鬆症三大类。原发性骨质疏鬆(primary-osteoporosis，POP)是随着年龄增长必然发生的一种生理退行性病变，可分为绝经后骨质疏鬆症(I型)和老年性骨质疏鬆症(Ⅱ型)。绝经后骨质疏鬆症(Postmenopausal-osteoporosis，PMOP)是指妇女绝经后雌激素迅速减少，骨吸收大于形成，骨量丢失加快，形成高转换型的OP。老年性骨质疏鬆症(senile-osteoporosis，SOP)是指随着年龄增加，人体单位体积骨量低于正常，骨小梁间隙增大，骨基质减少、骨强度降低。OP的发生与内分泌因素、营养状况、遗传因素、物理因素、免疫因素以及生活方式等因素有关。

内分泌在骨代谢中发挥着重要的作用，骨吸收和形成的过程受多种激素的调节。OP的发生与女性雌激素缺乏、男性睪酮水平下降以及甲状旁腺激素、降钙素、1，25-(OH)2D3等激素水平的变化有关。

绝经后妇女卵巢功能衰退、雌激素水平显着下降，骨吸收明显增强，骨丢失加快，绝经后妇女最初3年内腰椎松质骨的骨量平均每年下降2.6%。Fitzpatrick等总结了雌激素缺乏导致骨质丢失的原因:(1)雌激素缺乏使甲状腺C细胞对钙离子的敏感性下降，从而减少降钙素的分泌;(2)雌激素缺乏使肾1，25-(OH)2D3合成发生障碍，从而使肠钙的吸收减少;(3)雌激素缺乏可直接减少肠钙的吸收;(4)雌激素不足时，破骨细胞对甲状旁腺素(PTM)的敏感性增加，骨吸收增强;(5)雌激素缺乏直接增强骨吸收、抑制骨形成。雌激素对骨代谢的调节机制有两条途径:(1)细胞途径:成骨和破骨细胞上均发现了雌激素受体(ER)，雌激素作用于ER引起破骨细胞前体细胞及破骨细胞凋亡，而对成骨细胞主要呈现抗凋亡作用。Hayashi等对62例绝经后老人随机分组对照研究，发现使用雌激素替代治疗组比对照组的BMD明显提高。(2)细胞因子途径:Inada等发现雌激素能上调胰岛素生长因子(IGF)、骨形成蛋白(BMP)、转化生长因子(TGF)，下调白细胞介素(IL-1、IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)，从而抑制成骨细胞凋亡，发挥抗骨质疏鬆作用，绝经后雌激素缺乏则加快骨髓基质细胞向破骨细胞的诱导分化，骨吸收因子(IL-1、IL-6等)分泌增多，促进破骨细胞骨吸收功能，使骨转换率增加，导致骨质疏鬆。

雄激素是由睪丸和肾上腺分泌的C-19类固醇，主要为睪酮(T)，在20～30岁达到最高峰。随着年龄增长，男性体内睪酮分泌水平逐渐下降，80岁以上男性中约30%存在雄激素缺乏，雄激素不足会导致骨吸收大于骨形成，出现OP。Allan等发现雄激素主要通过直接和间接两种方式发挥作用:直接作用于雄激素受体;或者在芳香化酶作用下转化为雌激素，间接作用于雌激素受体(ER)。雄激素作用于骨细胞内的雄激素受体可以增加TGF-β、IGF-I和IL-6分泌量来发挥抗骨吸收作用，老年男性中BMD的下降常伴随着睪酮和IGF-I血浓度的下降。王颖等对192例老年男性研究有同样的发现:血清雌二醇(E2)、游离睪酮(FT)水平与老年男性BMD呈正相关。

PTH是维持体内血钙浓度正常的最重要的激素，它对血钙浓度的敏感性高于1，25-(OH)2D3和降钙素。Amizuka等指出PTH小剂量可刺激成骨细胞形成新骨，大剂量则抑制成骨细胞，并且使大单核细胞转化为破骨细胞，从而增加骨质的吸收。Sigurdsson等研究发现PTH水平与全身BMD呈负相关(R=2.2%，p=0.04)。多种因素可以引起PTH分泌增多:(1)雌激素缺乏可导致1，25-(OH)2D3合成障碍，肠钙吸收减少，继发甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增加，骨吸收作用增强。(2)老年人存在肾功能生理性减退，表现为1，25-(OH)2D3生成减少，血钙降低，进而刺激PTH分泌。Mazzaglia等报导血中PTH浓度常随年龄增加而增加，增加幅度可达30%甚至更高。

CT也是一种重要的钙调节激素，它可以维持骨代谢的稳定性并能预防过度骨吸收。Kallio等报导CT可以使破骨细胞绒毛的减少、缩短、变性，可以看出其对破骨细胞有直接的抑制作用。CT对成骨细胞亦有直接影响，它可增加大鼠和兔子皮质骨的生长，促进体外培养成骨细胞增殖，使成骨细胞数量上升。张宣东等研究绝经后女性激素水平，发现女性CT的基础分泌即低于男性，绝经后雌激素迅速减少，甲状腺C细胞合成CT的活性下降，对钙的反应性也降低，导致骨量丢失。

vitaminD在体内的生物作用形式为1，25-(OH)2D3，有3个主要作用:(1)促进小肠对食物中钙磷的吸收，使血钙浓度维持正常，为骨骼形成提供原料;(2)促进骨骼中钙盐的形成，让血钙转移到骨骼中，为新骨的形成提供条件;(3)促进肾对钙磷的重吸收，减少钙磷从尿中排出。老年人存在肾功能生理性减退，绝经后妇女雌激素缺乏影响1a羟化酶的活性，两者均表现为1，25-(OH)2D3生成减少，钙吸收和骨形成减少。朱国英等对上海市723例绝经后妇女调查发现:血清1，25-(OH)2D3含量与腰椎BMD值呈高度正相关(r=0.693，P<0.01)，绝经后妇女的血清1，25-(OH)2D3和25-(OH)D3含量均明显低于非绝经妇女，表现为高骨转换型OP。

矿物盐的摄取对骨量的积累和维持有重要的影响，其中保证钙、磷的摄人尤为重要。血钙主要受甲状旁腺素(PTH)、降钙素(CT)和1，25-(OH)2D3的调节，PTH分泌增加可促进钙从骨中游离入血，使血钙升高。而CT则抑制破骨细胞的活性，减少骨钙的释放，使血钙下降。如果饮食中钙摄入量不足、肠钙吸收减少，将导致PTH分泌增多、骨钙释放增加、骨量丢失26749例女性进行钙和骨折5年前瞻性研究发现，女性低钙饮食(<525mg/日)增加了骨折风险(相对风险度RR=1.75)。中老年人每天钙的摄入量应维持在1000～1500mg，当然，在补钙的同时也应补充一定量的磷，因为磷也是构成骨骼不可缺少的元素，Ito等对441例女性研究发现:钙磷摄入比例对桡骨远端骨密度有明显影响，当血磷过低时骨吸收活跃，骨密度下降。vitaminD能促进钙、磷的吸收和骨骼的钙化，维持骨骼和牙齿的正常生长。中老年人日光照射减少，皮肤对前体物质活化能力、肾和肝脏羟基化vitaminD的能力、饮食量及吸收能力等均下降而致vitaminD水平降低。Jackson等对36282例50岁以上的绝经后妇女长达7年的研究表明，每天额外补充25-(OH)D3400IU同时补钙1000mg/d能有效提高BMD，降低骨折风险。Cranney等也发现老年人每天额外补充25-(OH)D3≥700IU并同时补钙(500～1200mg/d)能有效防止腰椎和股骨颈的骨量丢失。蛋白质、胺基酸是提供骨骼有机基质合成的重要原料，如摄人不足会影响骨基质的合成。然而，Surdykowski等研究中发现蛋白质摄入过高时尿酸排泄增加，使钙的储存减少，对钙平衡起负面作用，特别是在低钙摄入时，肠钙吸收的增加不足以弥补其所致的强制性钙丢失量，从而增加OP的发生率，Surdykowski建议保持适量的蛋白质摄人(每天0.8g/kg)。此外，日常生活饮食中其它一些元素如镁、氟及锌等摄入不足亦会对骨量的维持产生不良的影响。

OP发生与性别、地域、种族和家族因素等相关。近年来对OP易感基因的关联分析主要在以下方面:(1)调节钙平衡的激素及其受体;(2)细胞因子、生长因子及其受体;(3)骨基质;(4)性激素及其受体;(5)其他方面。其中最受瞩目的是维生素D受体(VDR)基因、雌激素受体(ER)基因以及I型胶原蛋白(CoLlA1)基因等。

VDR基因是OP重要的候选基因。VDR基因编码VDR蛋白，该基因位于12q13.14染色体，包含11个外显子，现已发现VDR基因有4个多态位点，即Bsml、Tagl、Apal和Fokl。维生素D与维生素D受体结合，进而调节钙转运、维持钙稳态节骨吸收。Morrison等对澳大利亚孪生子进行研究，发现同卵双胎(MZ)比异卵双胎(DZ)的BMD值更接近，Morrison认为决定BMD的遗传因素中，VDR基因中的等位基因占75%左右，可通过VDR基因多态性预测BMD。Zambrano-Morales等对土耳其144例绝经后女性进行研究，发现BsmI，TaqIandApaI三个位点的多态性与骨质疏鬆有相关性(RR=5.6)，但对此还有争议，Uitterlinden等对26242例进行meta分析，结果发现Bsml、Tagl、Apal和Fokl与BMD及骨折的发生率没有相关性。

绝经后妇女罹患OP的主要原因是雌激素的缺乏，但个体之间BMD降低程度不同，这种不同反应与ER基因多态性有关。Nam等研究位于ER基因起始内含子区的PVull、Xbal多态性与绝经后妇女BMD之间的关係发现:Pp基因型者股骨颈、Ward三角BMD值均明显高于pp型，pp型基因者比其他型更容易骨折(P=0.05)。同样，Gómez等对墨西哥670例绝经后女性研究，发现ER基因标记物G2014A与OP有明显关联。

在成骨生长与骨骼发育中，作为骨胶原构成主要成分的CoLIA发挥重要的作用。I型胶原由2条a1链和1条a2链组成，a1和a2分别由CoLIA1和CoLIA2基因编码，现已证实CoLIA1基因突变可致低骨量、骨脆性增加。Grant等发现位于CoLIA1基因Spl结合部位的G-T多态性与BMD变化相关，该多态性是G→T突变所致，具G/G基因型妇女腰椎BMD值明显高于G/T及T/T基因型。携带T等位基因者发生骨折相对危险度为2.97，显着高于G/G基因者。Yazdanpanah等6280例白种人对比研究有相似的发现，纯合子TT基因者股骨颈BMD比正常人群低3.8%(P=0.03)，椎体骨折风险增加2.3倍。然而，Hu等对1252例绝经后女性进行SNP-单核苷酸多态性分析得出不同的结论，即COL1A1和COL1A2基因多态性与骨折发生率没有关联。

骨骼发育程度及骨量的大小与运动密切相关，运动负荷可以使松质骨骨量增加，如果运动负荷停止则增加的骨量可以再度丢失。太空人由于长期失重MBD减低，说明了骨量大小与其所受到的机械负荷有关，Lang等报导，在4～6月的空间飞行中，脊柱骨BMD以每月0.9%的速度减少。因为机械应力对成骨细胞的活性是一种重要的刺激，废用时成骨细胞活性减弱，破骨细胞活性则相对增强。Englund等对48例66～87岁的女性在进行每周2次，每次50min的负重、有氧、协调性的综合锻鍊1年后，训练组Ward三角区的BMD比对照组有明显的提高(8.4%，P<0.01)。Prior和Borer等提倡中等程度的运动强度，在最大运动限度70%～80%能对BMD起保持作用，每周2～3次，每次15～60min足够强度的运动足以对BMD产生影响，而强度比较低的运动方式(如散步)、过量的运动(如长跑)和不连续的运动不利于骨量维持。

免疫系统与骨骼代谢密切相关，目前认为其主要机制是通过有关的体液因子如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、C-反应蛋白(CRP)等影响破骨和成骨细胞的数量和活性发挥作用。Wei等研究发现T细胞产生的细胞因子TNF、IL-1可通过促进骨髓基质细胞NF-KB配体的受体或激活因子(RANKL)的形成促进破骨细胞的分化增殖，抑制破骨细胞的凋亡。Ganesan等研究发现65岁以上的老年女性BMD降低与高CRP水平相关(P<0.001)【1】。原发性骨质疏鬆症是以骨质减少,骨的微观结构退化为特徵的,致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的骨骼疾病。其发病机制与多种因素相关,除了传统的内分泌机制之外,一种新的骨骼免疫机制已逐渐被深入研究:通过免疫细胞T淋巴细胞和B淋巴细胞、树突状细胞等,分泌多种细胞因子,并与多种细胞因子相互作用,通过信号通路的正负反馈调控,精细调节成骨细胞和破骨细胞的分化与增殖平衡,从而影响原发性骨质疏鬆症的发生。与破骨形成相关的T细胞,Th17细胞通过双重机制调控骨质吸收,Th1和Th2细胞亚群分别分泌IFN-γ和IL-4,通过抑制破骨细胞前体细胞发育成成熟的破骨细胞,从而抑制骨质吸收。Treg细胞通过表达CTLA-4,促进破骨细胞前体细胞的凋亡,抑制骨质吸收。B淋巴细胞通过调控RANKL和OPG的比例参与骨质代谢。树突状细胞既可以与CD4+T细胞结合,启动经典的RANKL/RANK破骨细胞形成的信号通路,参与骨质疏鬆的形成;也可以作为破骨细胞前体细胞的方式,在M-CSF等炎性因子的刺激下,直接分化为破骨细胞【2】。

原发性骨质疏鬆症包括绝经期后骨质疏鬆症与老年性骨质疏鬆症,此病严重后果会导致骨质疏鬆性骨折,患者遭受轻微创伤即可发生相应部位骨折,常见骨折部位包括脊椎、髋部、前臂,其中椎体、髋部骨折可显着增加患者病残率、致死率。女性人群中因骨质疏鬆导致骨折人数较患心脏病、中风、乳腺癌人数的总和还要多。骨质疏鬆症不仅影响患者身心健康、生活质量,还会导致巨额医疗消耗,因此逐步明确其病因显得尤为重要。国内外学者近年来研究发现,原发性骨质疏鬆症病因与内分泌因素、遗传因素、营养状况、物理因素、生活方式及心理状况等均有相关性【3】。