中文名称：基因远程作用

英文名称：Genetic distance interaction

套用学科：分子生物学（一级学科），核酸与基因（二级学科）

　随着人类基因组计画的完成，大量基因被发现和定位，基因相互作用问题将成为研究的热点，现在相互作用的研究有几个方向：（非）等位基因相互作用，蛋白相互作用，蛋白-核酸相互作用。但是两个远距离基因之间的相互作用关係仍然没有被揭示。近日，华中农业大学阮一骏教授研究组揭示了基因如何相互作用影响，包括远程相互作用的机制，这将有利于科学家们深入了解人类基因工作的原理，以及探索相关疾病的遗传机制。相关论文发表在《细胞》（Cell）杂誌上。

複杂疾病是由多对微效基因与环境因素共同作用所致, 具有明显的遗传异质性、表型複杂性及种族差异性等特徵。複杂疾病在人群中的发病率很高,严重影响人类的身心健康, 如糖尿病、癌症、中风、心脏病、抑郁症、哮喘、自身免疫疾病等。目前最为流行的複杂疾病研究手段是基于单个位点的全基因组关联分析。由于複杂疾病的发病机制十分複杂,往往是由多个位点共同作用而导致的, 所以相当部分单个位点的作用可能很微弱以致很难被全基因组关联分析所发现。因此, 对于基因-基因相互作用的分析是一种潜在的解决方法。

核酸适体(aptamer)指的是经过一种新的体外筛选技术——指数富集配体系统进化(systematic evolution of ligandsby exponential enrichment，SELEX)，从随机单链寡聚核苷酸文库中得到的能特异结合蛋白质或其他小分子物质的单链寡聚核苷酸，可以是RNA 也可以是DNA，长度一般为25~60个核苷酸。核酸适体所结合的靶分子範围非常广泛，除蛋白质之外，还能作用于酶、生长因子、抗体、基因调节因子、细胞黏附分子、植物凝集素、完整的病毒颗粒、病原菌等。

生物信息学是在生命科学的研究中，以计算机为工具对生物信息进行储存、检索和分析的科学。它包含着生物信息的获取、处理、存储、分配、分析和解释的所有方面。具体地说，生物信息学是用数理和信息科学的观点、理论和方法去研究生命现象，组织和分析呈现指数增长的生物学数据的一门学科。利用胺基酸序列的保守性构建计算机算法来预测DNA複合体中DNA的结合位点。

核酸相互作用的热力学数据有序列、结构和一些热力学参量(如分裂常数、结合常数、吉布斯自由能的转换、焓和热容量、活性)等信息。

生物晶片技术是基于生物大分子间相互作用的大规模并行分析方法，使得生命科学研究中所涉及的样品反应、检测、分析等过程得以连续化、集成化和微型化，现已成为当今生命科学研究领域发展最快的技术之一。目前的生物晶片主要有核酸晶片、蛋白质晶片和糖体晶片等几大类。

纳米技术(nano scale technology) 是一门在0.1~100nm 空间尺度内操纵原子和分子，对材料进行加工、製造具有特定功能的产品、或对某物质进行研究，掌握其原子和分子的运动规律和特性的崭新高技术学科。核酸等生物大分子的大小也是在纳米尺度，随着科学技术的快速发展，越来越多的纳米技术被用来研究生物大分子。目前使用较新的技术是利用纳米孔技术来进行研究。

大片断基因複合物经常使用顺式DNA作用元件来确定对基因活性的适当的调节。这些长片断基因複合物中的转录增强子远距离激活启动子，然而却很少有人研究过这些远距离相互作用的机制。来源于果蝇双胸複合物的Abd-B区域的启动子靶向序列（PTS）可以促进增强子启动子的相互作用。研究者研究证明PTS能够克服增强子抑制型的绝缘子的作用，并且可以促进一个远程增强子的作用，将转录活性仅仅限制在两个有效启动子的其中一个上面。研究者又证明：PTS能够克服多个绝缘子的作用。研究者假设PTS可以在增强子和启动子之间建立一个稳定的染色质结构，这个结构可以推动并且限制一个增强子到单个启动子上。这些发现为研究PTS的作用机制提供了有力的工具，并为揭示增强子一启动子相互作用和绝缘子相互作用机制的基本问题提供了一个新的突破口。

Extensive Promoter-Centered Chromatin Interactions Provide aTopological Basis for Transcription Regulation.

受聘为华中农大“千人计画”专家的阮一骏教授，其研究组一直从事基因组空间结构方面的研究，曾建立了世界先进的基因组学研究方法体系——全基因组双末端标记测序系统（Paired-End-Tag，简称PET）。

真核生物的染色体是由一系列各自独立，又高度有序的染色质结构域构成。这些结构域就是一些独立的基因表达调控单位，在真核生物的基因表达调控扮演着重要的角色，比如DNA拓扑结构变化、DNA硷基修饰变化、组蛋白变化等都具有重要的调控作用。但是至今科学家们对于染色体构架在基因调控中的作用，了解得还很少。在这篇文章中，研究人员利用阮一骏教授开发的新技术：ChIA-PET，完成了一项重要的基础性研究工作，揭示了人类细胞中基因调控的一些基础性机制。

ChIA-PET(Chromatin Interaction Analysis using Paired End Tag sequencing)分析方法是一种新型的测序方法，其中PET是一种革新性的基因测序方法，这种方法能帮助解决新一代测序平台阅读长度较短的缺点问题，利用多种套用的配对末端标籤测序——PET测序，从超高通量测序的常DNA片段末端引出短的配对标籤，从而就能精确地绘製基因组。

目前不少研究表明，远离控制这个疾病基因的基因组区域也对这个基因调控疾病方面有重要作用，那幺这是如何实现的呢，研究人员认为染色质相互作用，即DNA上的三维摺叠帮助这些距离远的区域调控基因表达。为了证实这一观点，阮一骏教授研究组进行了长期持续的研究分析。

这项新发现就揭示出，虽然人类基因组中的基因相互相隔甚远，但是相关的基因实际上能通过长距离的染色体相互作用，以及高度有序的染色体构架，有序的进行组织。这表明人类细胞中存在一种类似细胞操纵系统的拓扑学机制，能帮助转录调控，而这种拓扑调控机制也有助于解析人类基因中的遗传元素。

美国联合基因组研究所主任Edward Rubin评论这一成果，认为“这项由阮一骏博士完成的研究成果”，“解决了基因之间，以及开启或者关闭基因的人类基因组元件之间，如何相互沟通的基础性问题。他们利用一种称为ChIA-PET的DNA图谱技术，从三维结构上揭示了人类基因组中基因，如何在恰当的时间里相互影响，基因激活的。我认为这项成果将会很快从基础科研文献中，进入课本，帮助学生们更好的理解人类基因组的操控原理。而ChIA-PET技术，作为人类基因组探索的‘望远镜’，也将成为一种具有创新性，重要的分子分析工具”。

人类基因组功能元件的深入理解，需要对个体基因组和染色体结构的详细巡查和比对，这就需要对DNA测序的通量和花费进行改进。新一代测序平台将是低花费和高通量的，但其阅读长度较短。这一限制的直接和普遍认可的解决方法就是多种套用的配对末端标籤测序，简称为PET测序，从超高通量测序的常DNA片段末端引出短的配对标籤。PET测序能够精确地绘製参考基因组，区别PET所在DNA片段的基因组边界和鉴定靶DNA片段。PET测序法已经发展为转录组，转录因子结合位点和染色体结构分析。PET测序技术的独特优点在于能够暴露DNA片段两末端的连线处。由于该优点，PET测序可以解释非传统的融合转录物，染色体结构变化，甚至分子相互作用。